Secteur pharmaceutique, monopole et commerce international

L'industrie pharmaceutique a quasiment un siècle et mériterait un long post, j'essaierai cependant de faire court en abordant principalement (mais brièvement) l'organisation concurrentielle et internationale de ce secteur. Cependant, avant cela, attardons nous quelques instants sur la découverte accidentelle par Alexander Fleming d'un champignon, le penicillium notatum. Cette moisissure allait changer la vie de l'humanité devenant quelques années plus tard le premier antibiotique, la pénicilline. La méthode de production (utilisant le maïs, découverte par le ministère de l'agriculture américain) est devenue véritablement industrielle avec la seconde guerre mondiale, impliquant plus de vingt entreprises différentes. La concurrence fut si forte qu'au sortir de la guerre, le prix de gros de la pénicilline en 300 000 doses unitaires n'était que de 3 dollars en 1945 et qu'il continua de baisser passant à 1 dollar en 1948 et à 10 cents en 1953 (Scherer, 2000). 

Le succès de la pénicilline a conduit un autre chercheur, Selman Waksman à analyser de nombreux échantillons de sol au début des années 1940 et il découvre ainsi la streptomycine. Avec Waksman, une certaine méthode de la découverte venait de naître et de nouveaux antibiotiques à large spectre ont rapidement été obtenus entre 1948 et 1953. Cette méthode de "terrain" diffère de l'approche allemande de Paul Ehrlich qui développe en 1909 le premier médicament de synthèse, un arsenical actif contre la syphilis.

Ces deux modèles de recherche vont être à la base de l'industrie pharmaceutique alliant une R&D sur les effets thérapeutique de nouvelles molécules (Ehrlich) et sur des substances naturelles (Waksman). 

Contexte français

En France, c'est l'une des industries qui a connu la plus forte croissance sur les 50 dernières années (IRDES). Le chiffre d'affaire de cette industrie s'élevait à 6,5 milliards d'Euros en 1970 contre 53 milliards en 2015 selon le LEEM dont plus de la moitié est réalisée grâce aux exportations (26,2 Mrd€). Cette industrie emploierait 101 000 emplois directs et est caractérisée par une très forte concentration des entreprises qui a de plus augmenté au fil des ans. Le graphique ci-dessous illustre ainsi qu'il y avait 422 entreprises dans ce secteur en 1970 et que ce nombre est passé à 250-70 récemment.

Graphique 1: Nombre d'entreprises dans le secteur pharmaceutique en France

Cycle du produit

Pour comprendre un peu mieux ce secteur, une brève analyse du cycle de production d'un médicament peut être intéressante. Nous pouvons distinguer 4 temps importants:

• La découverte et le développement

Les méthodes de découverte ont dépassé les techniques de découverte par tâtonnement d'Ehrlich et de Waksman.  La recherche de nouvelles molécules est devenue beaucoup plus rigoureuse et systématique. A partir des années 1970, des approches dites rationnelles (axées sur les mécanisme pathologique et sur la biochimie), puis le développement de l'informatique ont permis de davantage ciblés les recherches. Cependant, en dépit de ces progrès, sur les milliers de molécules analysées, seules quelques unes font l'objet d'un brevet. Les découvertes les plus "faciles" ont en quelques sortes déjà été réalisées (sans parler de problèmes majeurs comme la résistance aux antibiotiques).

• Les tests

Ces molécules devront ensuite passer plusieurs tests et essais cliniques avant de devenir un médicament. Les exigences de vérification se sont renforcées ces dernières années, et au regard de différents scandales, c'est plutôt une bonne chose. Car l'histoire de l'industrie pharmaceutique c'est aussi la mise en vente de médicaments dont la toxicité a été reconnue après causé la mort ou des troubles importants (le Stalinon en 1953, la Thalidomide en 1961, le Distilbène en 1971, puis plus récemment les scandales de l'hormone de croissance, de Isoméride, du Mediator, de la Dépakine etc).

• La mise sur le marché

Entre la découverte et la mise sur le marché, il faut compter en moyenne huit ans.

• La fin du monopole et l'entrée des génériques. 

Ci dessous un Graphique du LEEM qui représente les laboratoires pharmaceutiques, qui illustre le raccourcissement de la période de profit depuis l'entrée massive des génériques.

Cycle du médicament (source: LEEM)

Concurrence monopolistique, monopsone et régulation

Les brevets qui permettent d'exploiter un produit sur plusieurs années années confèrent aux firmes de ce secteur une position de monopole sur les variétés qu'elles produisent. On parle de concurrence monopolistique. Petit rappel de microéconomie: un monopole est une entreprise, qui profite littéralement de son pouvoir de marché pour fixer un prix supérieur à son coût marginal de production ce qui cause une perte nette pour la société dans son ensemble. Ce pouvoir de marché n'est évidemment pas sans limite, tout d'abord les brevets sont temporaires (les génériques ont d'ailleurs contribué a diminuer le coût des traitements), de plus les firmes peuvent développer des molécules similaires et il existe donc une concurrence plus ou moins directe. Les stratégies de production des laboratoires est assez complexes, mais pour simplifier on peut noter qu'avant les années 90s les grands groupes réalisaient des profits importants avec des produits phares, dits "blockbuster", mais au moins deux éléments ont en partie fait vaciller cette stratégie. Tout d'abord les brevets de nombreux blockbusters sont arrivés à terme, de plus les stratégies "me too", qui consistent à n'améliorer un produit qu'à la marge se sont généralisées. Pour restaurer leur pouvoir de monopole de nombreuses fusions et acquisitions ont eu lieu à partir de cette date. Enfin, une stratégie de niche, dites nichebuster, s'est développée autour de l'idée de fournir des médicaments plus spécialisés (et peut-être moins facilement copiable) sur des maladies plus rares de sortes à fixer des prix très élevés (Lakdawalla, 2018; Montalban, 2011).

Pour contrebalancer ces monopoles, l'Etat dispose d'un pouvoir de monopsone, il représente une part importante de la demande. Son intervention est de plus continue, il fixe les prix, décide de la durée des brevets, du remboursement des médicaments etc... Ce post est déjà trop long, donc pour une analyse historique et sociologique de détermination du prix des médicaments et des négociations entre l'Etat et les industriels en France voir Nouguez et Benoît (2017).

Doit-on favoriser la concurrence dans ce secteur? 

De nombreuses études théoriques présentent les mécanismes économiques expliquant comment les brevets favorisent les innovations et la croissance économique en augmentant les rentes issues de ces activités de R&D (Romer, 1990; Aghion et Howitt, 1992).

Les pouvoirs publics craignent ainsi qu'une réduction de ces perspectives de gains créent de mauvaises incitations en termes de R&D. Cette vision n'est pas une vue de l'esprit, un grand nombre de maladies dans les pays en développement ne font l'objet d'aucune recherche. Les faibles recherches sur la malaria, ou encore le désastre causé par la récente épidémie de maladie à virus Ebola en sont l'illustration (vous en trouverez d'autres). L'espérance de gain qui motive la recherche d'une molécule est en partie déterminée par la "taille du marché", c'est à dire par la demande et sa croissance.  Acemoglu et Linn (2004) constatent qu'une augmentation de 1% de cette taille du marché est associée à une augmentation de 4 à 6 % du nombre de nouvelles entités moléculaires entrant dans le marché. La valeur exacte de cette élasticité est très débattue, mais l'effet de la demande sur l'innovation semble certain. Blume-Kohout et Sood (2013) montre par exemple que l'élargissement de la couverture de remboursement (Medicare Part 2) à plus de 28 millions de sénior américains a entraîné une augmentation des prescriptions ayant eu pour conséquence une hausse de la recherche des laboratoires. Le graphique ci-dessous représente une étude de cas pour les traitements contre Alzheimer qui sont entrés dans cette politique et mis en perspective avec le nombre de test cliniques pour les hormones contraceptives qui n'ont pas bénéficié de cette réforme. Le résultat est très visuel, alors que les recherches sur Alzheimer diminuaient avant la réforme, elles ont constamment augmenté ensuite. A l'inverse, on peut voir que les recherches sur les contraceptifs hormonaux n'ont pas évolué au passage de l'année d'implémentation de Medicare Part 2.

Médicaments entrant dans les essais cliniques pour la maladie d'Alzheimer par rapport aux contraceptifs hormonaux

L'importance de réaliser un chiffre d'affaire conséquent semble être d'autant plus nécessaire que les coûts de R&D peuvent être particulièrement élevés. Ce secteur se situe ainsi à la deuxième place derrière l'automobile en France, mais devant l'aéronautique, la chimie, l'informatique et la communication.

L'objectif de l'Etat est de soutenir ces recherches, mais dans le même temps les médicaments innovants aux prix exorbitants (41000 euros pour un traitement de 3 mois contre l'hépatite C) crée un malaise, ces recherches ne pourraient-elles pas se poursuivre à un prix plus faible? La cours des comptes, médecin du monde, la ligue contre le cancer et bien d'autres ont tendance à répondre par l'affirmative à cette question. L'Assurance Maladie se pose des questions similaires et note dans un rapport de 2017 que "les nouveaux traitements dans des domaines très spécialisés, tels que la cancérologie, la rhumatologie ou l’infectiologie (avec les récents médicaments contre l’hépatite C), qui augmentent significativement les coûts de traitement et dont l’impact budgétaire questionne la soutenabilité du système de remboursement solidaire". Ce rapport met en avant les progrès que représentent ces traitements mais analyse dans le même temps l'augmentation du prix d'une année de vie gagnée (je reviendrais sur cet indicateur dans un prochain post). Les prix ont ainsi fortement augmenté pour des résultats moindres que par le passé. Ce résultat peut bien sûr refléter des rendements décroissants dans la recherche mais il est difficile d'exclure que ces prix ne reflètent pas une stratégie de discrimination des monopoleurs dont la stratégie économique est de faire payer au consommateur (en l’occurrence, l'Etat) le prix maximal qu'il est prêt à payer. 

Tous les médicaments sont fabriqués en Asie?

La pandémie du COVID19 a révélé au grand public que la logique du commerce international s’appliquait aussi au secteur pharmaceutique. Dans les années 80, l'Europe (et notamment l'Allemagne) produisait une grande partie des produits actifs des médicaments, mais dans les années 90 et plus encore dans les années 2000, la Chine va devenir le pays de production n°1. 

De plus, le fait que le commerce mondial soit un commerce de biens intermédiaires, où la production de molécules de base est en partie délocalisée dans les pays asiatiques, fait peser le risque d’une rupture de la chaîne de production. Enfin, le fait qu’une grande partie de ce commerce soit intra-branche (environ 40% des échanges internationaux), c'est-à-dire que les nations échangent entre elles des variétés différentes de produits, pose un problème particulier dans une période de pandémie mondiale où les échanges sont bloqués. Le manque de coordination et de pilotage à l'échelle européenne est à cet égard très dommageable. Une partie des échanges de produits médicaux se fait en effet au sein de l'UE, et une pandémie est justement un drame qui dépassent les nations, bref l'Europe aurait été un bon échelon pour mieux gérer les échanges, la production (et avant cela les stocks)...Notons cependant que les pays européens n'ont pas été les seuls à considérer les médicaments comme un biens comme les autres. Au Etats-Unis, 97% des produits servant à la production d'antibiotiques sont produits en Chine.  

Les graphiques ci-dessous illustrent cet échange réciproque de biens entre nations au sein d'un même secteur. 

A cette organisation internationale, s'ajoute l'adoption du lean management et d'une production "juste-à-temps". Le principe, initié par Toyota dans les années 1950, est de réduire le temps de traversée entre le point d'entrée de la matière première dans l'entreprise et la vente du bien. Pour accélérer les flux le long de la chaîne de valeur ajoutée et réduire les coûts, la réduction des stocks est une conséquence logique de la stratégie des laboratoires. Le problème évident de cette fragmentation de la chaîne de production et de son management est que si elle est trop intensive des tensions d'approvisionnement peuvent apparaître. L’Agence française du médicament comptait ainsi en 2018 que plus de 500 cas de médicaments ayant un «intérêt thérapeutique majeur » présentaient un risque de rupture d'approvisionnement.

Les pouvoirs publics ne sont pas inactifs face à cette situation. La loi de sécurité du médicament de 2011 établissait dans son article 46 l'obligation pour les entreprises d'anticiper 1 an à l'avance les possibles ruptures de stock et l'article 45 imposait aux grossistes-répartiteurs de préciser les exportations prévue dans ce même horizon temporel. En 2016, un plan de "gestion des pénuries" a été mis en place visant à justement augmenter les stocks et à identifier des alternatives aux produits pouvant être en ruptures. 

Hélas la crise du COVID19 a mis en évidence la fragilité de ces plans concernant une grande partie d'appareil médicaux... les masques, les appareils respiratoires et l'incapacité industrielle à réaliser des tests à grande échelle ne sont sans doute que les parties émergées de l'iceberg.  Espérons que cette crise renforcera les politiques publiques visant à assurer l'indépendance et la capacité de production du secteur de la santé. La relocalisation des industries pharmaceutique en Europe (et en France) nécessitera cependant plus que des discours, il faudra un engagement continuel et long des gouvernements, car outre le fait que ces productions nécessite un savoir faire et une technologie que nous avons peut-être perdu, la relocalisation nécessite une coordination de différent acteurs qui est loin d'être évidente.  

Références

• Aghion, P., & P. Howitt, 1992, A Model of Growth Through Creative Destruction, Econometrica, 60(2), 323–351.
• Acemoglu, Daron, and Joshua Linn. 2004. “Market Size in Innovation: Theory and Evidence from the Pharmaceutical Industry.” Quarterly Journal of Economics 119 (3): 1049–90.
• Blume-Kohout, Margaret E., and Neeraj Sood. 2013. “Market Size and Innovation: Effects of Medicare Part D on Pharmaceutical Research and Development.” Journal of Public Economics 97: 327–36. 
• Lakdawalla, 2018, Economics of the Pharmaceutical Industry, Journal of Economic Literature 2018, 56(2), 397–449.
• Montalban, M. 2011. La financiarisation des Big Pharma. De l'insoutenable modèle blockbuster à son dépassement ? Savoir/Agir 2011/2 (n° 16), pages 13 à 21.
• Nouguez E et C Benoît, 2017. Gouverner (par) les prix. La fixation des prix des médicaments remboursés en France. Revue française de sociologie 2017/3 (Vol. 58), pages 399 à 424.
• Romer, P. M., 1990, Endogenous Technical Change, Journal of Political Economy, 98(5), S71–S102.
• Scherer, 2000.  F. M. 2000. “The Pharmaceutical Industry.” In Handbook of Health Economics: Volume 1B, edited by Anthony J. Culyer and Joseph P. Newhouse, 1297–336. Amsterdam and Boston: Elsevier.